KAIST, "항암제 효과 여부, 환자 유전자 검사로 치료 전 판별"

국내 연구진이 항암 화학 치료제 중 하나인 데시타빈(decitabine)의 인체 내 작용 메커니즘을 규명, 항암제 효과가 있는 환자와 없는 환자를 구별해 낼 수 있는 유전자 발굴에 성공했다. 데시타빈은 급성골수성백혈병과 골수이형성증후군 치료에 사용되는 항암제 중 하나다. 이번 연구로 환자별 적합한 치료를 받을 수 있게 되면 환자들이 치료에 드는 경제적 지출과 시간적 소비 또한 확연하게 줄일 수 있을 것으로 기대된다.

한국과학기술원(KAIST)는 생명화학공학과 김유식 교수와 서울대병원 혈액암센터 홍준식 교수 공동 연구팀이 항암 화학치료에서 작용하는 주요 인자를 찾아냈다고 7일 밝혔다.

데시타빈과 같은 DNA 탈메틸화제는 DNA 복제과정에 참여하고 DNA상에 존재하는 메틸기(-CH₃)를 제거해 유전자 발현을 조절한다. 암세포에는 일반 세포보다 많은 양의 DNA가 메틸화돼 있으며 DNA에서 RNA를 생성하는 전사 과정을 억제하는 역할을 한다. 세포에 탈메틸화제 처리를 하면 DNA상에 메틸기가 제거돼 세포 내에 수많은 종류의 RNA들이 생성된다.

이처럼 데시타빈에 의해 조절되는 RNA 중에는 '이중나선 RNA(dsRNA)'가 있다. dsRNA는 바이러스에 감염된 세포에서 많이 생산되며 인간 세포는 바이러스에서 유래된 dsRNA를 외부 물질로 인지해 면역반응을 일으킨다. dsRNA를 인지하는 인간의 선천성 면역반응 시스템은 핵산 서열 정보를 무시한 채 dsRNA의 길이나 말단 형태와 같은 구조적 특징을 이용해 dsRNA와 반응한다.

이러한 특징 때문에 꼭 바이러스에서 유래된 dsRNA가 아니라 체내에서 생성된 dsRNA 또한 외부 물질로 오인돼 비정상적인 면역반응을 일으킬 수 있다. 암 치료에서는 DNA 탈메틸화제 처리로 dsRNA의 발현량을 증가시키고 dsRNA에 의한 면역 활성으로 이어져 암세포만의 세포사멸이 일어나게 된다.

▲DNA 탈메틸화제를 이용한 화학항암요법 메커니즘 모식도. 스타우펜1과 TINCR(긴 비암호화 RNA) 발현에 따른 체내 면역반응의 차이 확인. (사진제공=한국과학기술원)

연구팀은 데시타빈에 의한 dsRNA 발현증가와 dsRNA에 의한 세포사멸을 조절하는 유전자를 연구했다. DNA 탈메틸화제를 투여받은 환자 중 많은 수의 환자가 약물의 효과를 보지 못한다는 점에 착안해 dsRNA와 상호작용하는 다양한 dsRNA 결합 단백질을 분석했다.

그 결과 dsRNA와 직접 결합해 dsRNA의 안정성을 조절하는 단백질인 '스타우펜1(Staufen1)'이 데시타빈에 의한 세포 반응에 중요한 기능을 한다는 것을 최초로 규명했다. 스타우펜1의 발현이 억제된 세포에서는 dsRNA가 빠르게 제거돼 하위 면역반응이 일어나지 않았으며 암세포의 사멸도 관찰되지 않았다.

연구팀은 데시타빈 뿐만 아니라 아자시티딘(azacitidine)과 같은 DNA 탈메틸화제를 투여받은 급성골수성백혈병과 골수이형성증후군 환자 46명의 골수추출액에서 스타우펜1 유전자의 발현양상을 분석했고, 그 결과 약물의 효과를 보지 못한 환자에게서는 스타우펜1의 발현이 유의미하게 감소해 있다는 것을 확인했다. 또한, 스타우펜1의 발현이 낮은 환자는 생존율과 무진행 생존율이 모두 낮아 환자의 예후가 좋지 않다는 것을 확인했다.

연구 결과는 국제 학술지 `미국국립과학원회보(PNAS)' 3월 30일 자에 게재됐다.